Primär- und Sekundärpackmittel

 

Unter Packmittel werden im Folgenden Materialien verstanden, welche zur Verpackung von industriell hergestellten Fertigarzneimitteln dienen. Diese Packmittel müssen sowohl einzeln als auch im Verbund miteinander spezifische Anforderungen erfüllen.
Die wichtigste Anforderung ist, das geprüfte und freigegebene Produkt bis zum Gebrauch beim Anwender zu sichern. Die Produktspezifikation muss in ihren festgelegten Grenzen bis zum Ablauf des Haltbarkeitsdatums gewährleistet bleiben!
Darüber hinaus müssen die Packmittel zu jeder Zeit der bei den Behörden gemeldeten und hinterlegten Spezifikation (Zulassung) entsprechen. Abweichungen hiervon müssen den Behörden gemeldet werden und führen in schwerwiegenden Fällen zu einem Rückruf aus dem betroffenen Markt.
Anforderungen, die sich hauptsächlich auf die Materialbeschaffenheit und Funktionalität beziehen, ergeben sich durch die Verarbeitung der Packmittel auf Hochleistungsverpackungsanlagen, der Nutzung entlang der Vertriebskette vom Hersteller über das Versandlager zum Großhändler und weiter in die Apotheke. Die einfache und sichere Handhabe durch den Patienten muss natürlich ebenfalls gewährleistet sein.
Weitere Anforderungen, die Aspekte der Benutzerfreundlichkeit und Arzneimittelsicherheit betreffen, wie Blindenschrift, Kindersicherheit, Betrugskontrolle, Fälschungssicherheit und Originalitätssicherung sind in den letzten Jahren neu hinzugekommen.
Als Primärpackmittel werden alle produktberührenden Packmittel verstanden. Unter anderem sind dies Folien aus Kunststoff und Aluminium, Glas in unterschiedlicher Ausführung und Qualität, Kunststoff- und Elastomer-Verschlüsse, Tuben aus Aluminium, Kunststoffen und Verbundmaterialien, Behältnisse aus Kunststoff, Aluminium und Blech sowie deren Verschlüsse.
Alle anderen Packmittel eines Fertigarzneimittels, wie Packungsbeilagen, Broschüren, Etiketten, Haftetiketten, Faltschachteln und Beigabeteile (z.B. Dosierhilfen, Applikatoren…) bezeichnet man als Sekundärpackmittel.
Allen bedruckten Packmitteln kommt besondere Bedeutung zu, da diese Packmittel produktspezifische Informationen enthalten und Fehler weitreichende Konsequenzen nach sich ziehen. Gemäß den Begriffsbestimmungen des EU-GMP-Leitfadens zählen die Packmittel (Verpackungsmaterial) nicht zu den Ausgangsstoffen. Dennoch sollen beim Umgang mit dem Verpackungsmaterial die gleichen Anforderungen wie bei Ausgangsstoffen gelten. So heißt es in Kapitel 5.45 des EU-GMP-Leitfadens (März 2015): „Dem Einkauf, der Handhabung und der Kontrolle des primären und bedruckten Verpackungsmaterials sollte ebenso viel Aufmerksamkeit gewidmet werden wie den Ausgangstoffen.“ Dies ist verständlich, da die Packmittel teilweise in direkter Verbindung zum Produkt stehen und durch Kennzeichnungsfehler bzw. falsche Zuordnungen erhebliche Probleme für den Anwender entstehen können. Die Verantwortlichkeiten für den Umgang mit Verpackungsmaterialien sind klar geregelt.
 
 
Bezogen auf die Packmittel und deren Festlegung ergeben sich unternehmensbezogen zum Teil sehr unterschiedliche Organisationsformen. Abhängig von der Unternehmensgröße und der jeweiligen Ausrichtung können die Aufgaben unterschiedlich gewertet und damit auch unterschiedlich organisiert werden. Bei forschenden Arzneimittelherstellern mit hohem Entwicklungsaufkommen werden sich bereits in der pharmazeutischen Entwicklung Personen mit Spezialwissen um die Primärpackmittel und meist auch, aufgrund ihrer technologischen Verwandtschaft, um die medizinischen Einmalprodukte kümmern. Sollte kein ständiger Bedarf an diesem Spezialwissen bestehen, ist der „Einkauf“ dieses Wissens von anderen Bereichen des Unternehmens (Produktion) oder von außerhalb des Unternehmens eine denkbare Option.
Aufgaben und Funktion
Die Primärpackmittel schützen das verpackte Produkt vor Einflüssen aus der Umgebung und sichern das Produkt gemäß seiner Spezifikation bis zum Gebrauch durch den Anwender.
Da die Primärpackmittel produktberührend sind, darf es zu keinen Wechselwirkungen zwischen Produkt und Material der Packmittel kommen. Die prinzipiell möglichen Wechselwirkungen Adsorption, Absorption, Diffusion und Migration sind in der Abbildung schematisch dargestellt.
Von Adsorption und Absorption können Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Hilfsstoffe und Lösungsmittel betroffen sein. Hierdurch können Wirkstoffverluste, die Verminderung der antimikrobiellen Eigenschaften, die Zersetzung durch Verlust der stabilisierenden Bestandteile und Aromaverlust am Arzneimittel auftreten. Folgeerscheinungen am Packmaterial können Quellungen, Veränderungen der mechanischen Eigenschaften, Spannungskorrosion, Verfärbungen und eine Veränderung der Permeabilität sein.
Bei den Diffusionsvorgängen verhält es sich meist so, dass Lösungsmittel aus dem Arzneimittel nach außen und Wasserstoff, Sauerstoff sowie Kohlendioxid von außerhalb in das Arzneimittel hinein diffundieren. Hierdurch kann es am Arzneimittel zu einem oxidativen Abbau der Wirkstoffe, einer pH-Wert Veränderung, einer Zersetzung durch Hydrolyse, einer Aufnahme von Fremdaromen und einer Veränderung von Geruchs- oder Geschmackskomponenten kommen. Auch das Aussehen des Produktes kann sich verändern.
Eine weitere unerwünschte Wechselwirkung ist die Migration. Darunter versteht man das Wandern niedermolekularer Stoffe (z.B. Weichmacher) an die Oberfläche von Kunststoffen (in diesem Fall das Packmittel) oder in umgebende Medien (in diesem Fall das Arzneimittel). Meist migrieren aus den Packmitteln Additive (wie Stabilisatoren, Gleitmittel, Weichmacher, Farbstoffe, Vernetzer, Vulkanisationsbeschleuniger, Füllstoffe, Katalysatoren, Antistatika, UV- Adsorber) in das Arzneimittel. Als Folgeerscheinung der Migration können am Arzneimittel Verfärbungen durch Farblässigkeit des Packstoffes, Trübungen und Ausfällungen, Wirkstoffzersetzung sowie Geruchs- und Geschmacksveränderungen auftreten. An den Packmitteln kann es durch die Migration zu Farbänderungen durch Pigmentverluste, Versprödungen durch Weichmacherabgabe, Alterung durch Stabilitätsverluste sowie Permeabilitätsveränderungen kommen.
Um Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Packmittel richtig bewerten zu können, ist sowohl ein umfangreiches Wissen über die Inhaltsstoffe des Arzneimittels als auch der Packmittel erforderlich.
Die Auswahl der Primärpackmittel beginnt bereits frühzeitig im Rahmen der pharmazeutischen Entwicklung. Der zuständige Produktentwickler wird bereits aus der Produktzusammensetzung und den ersten orientierenden Haltbarkeitsprüfungen spezifische Produktanforderungen erkennen und danach die Primärpackmittel auswählen. So können die Arzneimittel z.B. licht- oder feuchtigkeitsempfindlich sein oder bekannte Inkompatibilitäten aufweisen. Dennoch zeigen sich erst nach Lagerungsversuchen über einen längeren Zeitraum, welche die klimatischen Bedingungen der globalen Klimazonen nachempfinden, Veränderungen am Produkt und/oder an der Primärverpackung.
Das Risiko einer Änderung der Primärverpackung, bedingt durch nicht ausreichende Einlagerungsergebnisse, kann durch die Auswahl und den Einsatz von unterschiedlichen Primärpackmittelausführungen während der frühen Phase der pharmazeutischen Entwicklung minimiert werden. Spätere Änderungen der Primärpackmittel sind meist mit großem Aufwand verbunden und behindern im Extremfall die frühzeitige Ausbietung eines neuen oder die weitere Vermarktung eines bereits ausgebotenen Arzneimittels.
Sinnvollerweise finden auch gesetzliche Anforderungen der Zielmärkte, spezifische Anforderungen an die Funktion des Produktes (z.B. kindergerecht, seniorengerecht) und bestehende Produktionsmöglichkeiten bereits frühzeitig Eingang in das Auswahlverfahren der Primärpackmittel.
 
Für den Bereich der Primärpackmittel für parenterale Anwendungen und deren Zubehör besteht schon seit Jahrzehnten ein überaus umfangreiches Normenwerk. Ausgehend von deutschen (DIN) Normen, wurde auf europäischer (EN) und noch wichtiger auf internationaler (ISO) Ebene ein jederzeit nutzbarer Packmittelstandard beschrieben. Die Normen enthalten Festlegungen über:
  • Design, Maße, Toleranzen und Funktionalität,
  • Identifizierung von Bestandteilen in Elastomeren,
  • Physikalische, chemische und biologische Anforderungen,
  • Qualitätsmanagementsysteme.
Für die tägliche Arbeit empfiehlt sich das DIN-Taschenbuch 231 „Primäre Packmittel und Zubehör für pharmazeutische Verwendungen“ aus dem Beuth Verlag und die Recherche in den aktuellen Normen.
Dort werden alle wesentlichen Primärpackmittel für diesen Anwendungsbereich wie Ampullen, Röhrengläser, Injektions- und Infusionsflaschen aus Hüttenglas sowie die dazugehörenden Gummistopfen und Bördelkappen als auch vorgefüllte Spritzen und sog. Pens im Detail beschrieben und festgelegt.
Über diese Standards hinaus bedarf es für spezielle Anforderungen möglicherweise besonderer Lösungen. Hier empfiehlt es sich immer mit den führenden Unternehmen dieses Marktsegmentes zusammen zu arbeiten und gemeinsam Weiterentwicklungen zu betreiben.
Flüssige, pharmazeutische Produkte wie Säfte, Tropfen oder Emulsionen zum oralen oder äußerlichen Gebrauch werden u. a. in Behältnissen aus Glas abgefüllt. Bei den Glasflaschen gibt es genormte Behältnisse und Mündungsformen sowie ebenfalls genormte Verschlüsse aus Metall und Kunststoff (s. DIN Taschenbuch 231). Produktbezogen sind Tropfer, Pipettenmonturen, Sprühaufsätze und Dosiersysteme (z.B. Saugheber) in unterschiedlichsten Ausführungen verfügbar oder werden produktspezifisch neu entwickelt.
Besondere Bedeutung kommt immer dem Zusammenspiel von Glasmündung und dem Dichtelement des Verschlusses zu. Idealerweise dichtet die Verschlusskonstruktion an unterschiedlichen Stellen der Mündung und verhindert damit ein ungewolltes Auslaufen des Produktes bei Lagerung und während des Gebrauches.
Aufgaben und Funktion
Als Sekundärpackmittel bezeichnet man alle Bestandteile einer Fertigpackung, die nicht direkt mit dem Produkt in Berührung kommen. Im Wesentlichen sind dies Etiketten, Gebrauchsinformationen (Packungsbeilage) und Faltschachteln.
Sie dienen vor allem dem Schutz der Primärverpackung, der Kennzeichnung des Arzneimittels und der kostengünstigen Herstellung einer Arzneimittelpackung sowie der effektiven Handhabung entlang der Verteilkette bis zum Verbraucher.
Die Kennzeichnung wird durch die Zulassungsbehörden geregelt und ist größtenteils ein Bestandteil der Zulassungsunterlagen.
Ein wesentlicher Einsparungseffekt sowohl bei der Herstellung als auch bei der Verarbeitung der Packmittel entsteht durch die gemeinsame Nutzung von Standards.
Material, Abmessungen, Konstruktion und Aufmachungen/Farben können standardisiert werden.
Bei Glasflaschen und den dazugehörenden Verschlüssen ist durch die Normierung ein Material- und Konstruktionsstandard entstanden, der von vielen Kunden genutzt wird. Bei allen anderen Verpackungsformen, besonders bei Blisterpackungen, wird meist ein Unternehmens- und/oder Standortstandard eingesetzt und dadurch ein großes Einsparungspotential vernachlässigt.
Beim Schutz vor Arzneimittelfälschungen können alle Packmaterialien einen sehr wertvollen Beitrag leisten. Da die Originalität des Arzneimittels (Tablette, Saft, Salbe…) ohne zum Teil sehr umfangreiche Prüfungen nicht zu erkennen ist, muss das Verpackungsmaterial diese Aufgabe übernehmen.
Zu unterscheiden sind hier offene und verdeckte Fälschungsschutzmerkmale. Des Weiteren ist es bedeutsam, in wie weit diese Merkmale bekannt sind. Idealerweise sollte der Patient die Originalpackung als solche erkennen können.
Ein „integrierter“ Fälschungsschutz wird durch gleichbleibende Ausführung aller Packmittel und das Wissen um Besonderheiten der Packmittelfertigung und des eigenen Abpackprozesses sowie der eingesetzten Technik erreicht. Da von jeder verpackten Charge Rückhaltemuster gelagert werden müssen, ist es sinnvoll, mindestens ein Rückhaltemuster für die Überprüfung von Fälschungen einzulagern und im Bedarfsfall zu nutzen. Eine geschulte Fachkraft wird ggf. sehr schnell Abweichungen vom Original erkennen.
Zur Kontrolle durch Laien bietet sich, wo erlaubt, die Übernahme von Technologien aus dem Hochsicherheitsbereich (Geldherstellung, Ausweis- und Dokumentensicherung) und deren Adaption in die Herstellungspraxis von Packmitteln für Arzneimittel an. Zu beachten ist, dass diese Technologien zwar die Hürden für die Fälscher erhöhen, aber nur in einem übergreifenden Fälschungssicherungskonzept ihre Wirkung entfalten können.
Sowohl die Auswahl der Technologien als auch deren Umsetzung in die Packmittel ist eine Spezialaufgabe und obliegt der Geheimhaltung.
Inwieweit die beginnende Serialisierung und Kontrolle der Arzneimittelpackungen in einigen Ländern, die Anforderungen an die Fälschungssicherung verändern wird, werden die kommenden Jahre zeigen.
Eine richtig erstellte Packmittelspezifikation stellt eine umfassende Beschreibung des Packmittels dar und dient zur Vorgabe an die jeweiligen Packmittellieferanten. Des Weiteren ist sie die Grundlage für die Qualitätsprüfungen beim Packmittellieferanten und bei der Eingangskontrolle beim Arzneimittelhersteller.
Besondere Bedeutung hat die richtige Zuordnung aller Packmittelspezifikationen und Eindrucke (Partienummer, Verfalldatum, Preis) in einer Verpackungsstückliste als Vorgabe für den Verpackungsbetrieb.
Hieraus ergibt sich, dass es notwendig ist, fachlich gut ausgebildete Personen mit der Koordinierung und Zusammenfassung dieser Vorgaben und Unterlagen zu betrauen. Bei Packmittelsortimenten mit 1.000 und mehr Einzelkomponenten verlangt dies eine IT-unterstützte Vorgehensweise.
Da wesentliche Anforderungen an die Packmittel aus dem Verpackungsvorgang und den hierfür genutzten Verpackungsanlagen entstehen, werden die für die Packmittelspezifikation verantwortlichen Personen meist produktionsnah zu finden sein. Die für die Verpackung notwendigen Packmittelvorgaben und Verpackungsvorschriften müssen in schriftlicher Version autorisiert vorliegen, da sie auch für die Freigabe durch den Qualitätsverantwortlichen benötigt werden. In diese meist technischen Vorgaben müssen die Vorgaben zur Bedruckung der jeweiligen Packmittel eingebunden werden. Dies dürfte heute immer eine durch Satzprogramme erstellte pdf-Vorlage sein. Des Weiteren sind Vorgaben des Packmittelherstellers und der Logistik-/Einkaufsabteilungen für eine ausreichende Packmittelspezifikation notwendig.
Abhängig vom zu verpackenden Arzneimittelsortiment ist eine Änderungsfrequenz von drei bis vier Änderungen pro Jahr, vor allem bei den bedruckten Packmitteln, wie Gebrauchsinformationen und Faltschachteln, zu berücksichtigen. Die Erstellung von Packmittel-Spezifikationen erfordert einen eindeutigen und robusten Prozess, der auch einen extremen, kurzfristigen Änderungsumfang problemlos bewältigen kann.
Grundsätzlich sind Inhalte der Packmittelspezifikation von Primärpackmitteln bereits in den Unterlagen der Pharmazeutischen Technologie und daraus resultierend in den Registrierungsunterlagen des Arzneimittels vorgegeben. Wichtige Aspekte bei der Auswahl des Primärpackmittels wurden im Kapitel Primärpackmittel beschrieben. Abhängig von der jeweiligen Anwendungsdauer des Arzneimittels ergeben sich die Anzahl der zu verpackenden Produkte und damit die Bestückung der Verpackung.
Im Rahmen dieser Vorgaben wird dann eine geeignete Verpackungsanlage ausgewählt. Die Standards (wie z.B. Packmittelmaße) dieser Maschine werden ebenfalls für die Packmittelspezifikationen benötigt.
In sehr vielen Fällen kann auch auf Datenblätter der Packmaterialhersteller und/oder Packmittelhersteller (z.B. Papier- und Kartonspezifikationen, Klebstoffbeschreibungen bei Haftetiketten) zugegriffen werden. Hieraus können die für den Abpackprozess wichtigen Parameter übernommen werden oder es erfolgt ein Querverweis auf die Datenblätter mit eindeutiger Zuordnung z. B. über das Ausgabedatum.
Des Weiteren gibt es in vielen Bereichen Industriestandards (DIN-, EN- und ISO-Normen), die eine sehr gute Grundlage für die Packmittelspezifikationen bilden.
Mittlerweile haben landesspezifische Vorgaben (Schriftgröße, Textumfang, Farben, …) erheblichen Einfluss auf die Abmessungen und die Aufmachung der bedruckten Packmittel (Blister, Etiketten, Packungsbeilagen und Faltschachteln). Hierdurch müssen teilweise sogar andere Packmitteltechniken eingesetzt werden (z.B. wird eine Plano-Packungsbeilage zu einem vielfach gefalzten In-/Outsert). Dies hat wiederum Auswirkungen auf die notwendige Verpackungstechnik.
Meist werden auch weitere Vorgaben aus dem Bereich der Logistik (wie Lieferzeiten) und des Einkaufs (Konditionen) in den Packmittelspezifikationen abgebildet.
Um die Eindeutigkeit eines Packmittels sicher zu stellen, werden mehrstellige Packmittelnummern vergeben, die sich bei jedem Änderungsvorgang ändern sollten. Die Untermischung von gleichartigen Packmitteln wird durch Sichtmarken und Balkencodes oder 2D Matrixcodes sowie deren Kontrolle sowohl beim Packmittelhersteller als auch beim Verpackungsvorgang verhindert.
Einige Beispiele für Eigenschaften von Packmitteln, die in der Spezifikation festgelegt werden müssen, sind in Abbildung 4 dargestellt. Die Prüfpunkte werden üblicherweise im Rahmen der Packmittelprüfung beim Packmittelhersteller kontrolliert und mittels Zertifikat belegt. Bestimmte Prüfpunkte werden ggf. auch bei der Eingangsprüfung des Arzneimittelherstellers kontrolliert.
 
Die wichtigste Anforderung an die Verpackung eines Arzneimittels ist der Schutz des Produktes, damit die Einhaltung der spezifikationskonformen Ausgangsqualität über die gesamte Laufzeit sichergestellt werden kann. Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist die eindeutige Kennzeichnung im Sinne der Patientensicherheit. Hinzu kommen Anforderungen an die Benutzerfreundlichkeit und Arzneimittelsicherheit, wie z.B. Kindersicherung oder Originalitätsverschluss.
Bei der Auswahl der Primärpackmittel ist insbesondere auf mögliche Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel zu achten. Hierzu liegen üblicherweise Daten aus dem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung vor.
Sekundärpackmittel dienen dem Schutz der Primärverpackung und der Kennzeichnung des Arzneimittels. Die Kennzeichnungsinhalte werden durch die Zulassungsbehörden geregelt und sind größtenteils Bestandteil der Zulassungsunterlagen.
Die große Vielfalt an Formen, Materialien und Abmessungen von Packmitteln erfordert einen hohen technischen Verarbeitungsaufwand. Durch die Festlegung und Nutzung einheitlicher Standards könnten hier große Einsparpotentiale realisiert werden.
Auf der anderen Seite erfordert die Abwehr von Arzneimittelfälschungen individuelle und z.T. aufwändige Maßnahmen, um die Originalität des Arzneimittels zu sichern und auch für den Verbraucher kenntlich zu machen.
Die Packmittelspezifikation stellt eine umfassende Beschreibung des Packmittels dar und dient zur Vorgabe an die jeweiligen Packmittellieferanten. Des Weiteren ist sie die Grundlage für die Qualitätsprüfungen beim Packmittellieferanten und bei der Eingangskontrolle beim Arzneimittelhersteller.
Die Prüfung auf spezifikationskonforme Qualität von Primärpackmitteln stellt aufgrund der Vielzahl spezieller Methoden eine große Herausforderung für den Arzneimittelhersteller dar und wird daher üblicherweise beim Packmittelhersteller durchgeführt. Dies setzt eine entsprechende Lieferantenqualifizierung und Vertragsgestaltung voraus. Beim Arzneimittelhersteller erfolgt dann eine reduzierte Prüfung im Rahmen der Eingangskontrolle.
Der Umgang mit Verpackungsmaterialien ist auf Grund der Untermischungs- und Verwechslungsgefahr mit hohen Risiken behaftet. Durch dezidierte Abläufe in den Bereichen Lagerung, Kennzeichnung und Transport und fachlich qualifiziertes Personal können diese Risiken reduziert werden.

Quelle: ppt-kleissendorf

 

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