Extractables und Leachables (E&L)

• Extractables:

Extractables sind chemische Substanzen, die unter bestimmten Bedingungen, z. B. bei erhöhten Temperaturen, starkem Druck oder der Anwendung von Lösungsmitteln, aus Materialien wie Kunststoffen, Elastomeren oder Beschichtungen freigesetzt werden. Diese Stoffe können durch gezielte Labortests identifiziert werden, bei denen extreme Bedingungen simuliert werden.

• Leachables:

Leachables sind Substanzen, die tatsächlich während der Lagerung oder Anwendung eines Arzneimittels in das Produkt migrieren und dadurch den Patienten erreichen können. Sie entstehen oft durch die Wechselwirkungen zwischen Verpackungsmaterialien oder Verabreichungssystemen und dem Arzneimittel selbst.

Beispiele für Materialien, die Extractables und Leachables freisetzen können, sind:

• Primärverpackungen (z. B. Fläschchen, Spritzen, Beutel, Gummistopfen)

• Infusionssets und Schlauchsysteme

• Dichtungsmaterialien und Beschichtungen

• Prozessmaterialien, wie Filtrationssysteme oder Schläuche

Die Hauptursache für Extractables und Leachables ist die Verwendung von Kunststoffen, Elastomeren und anderen synthetischen Materialien, die in direktem Kontakt mit dem Arzneimittel stehen.

Häufige Quellen und Ursachen:

1. Materialzusammensetzung:

Kunststoffe und Elastomere enthalten Additive wie Weichmacher, Stabilisatoren oder Antioxidantien, die in das Arzneimittel migrieren können.

2. Wechselwirkungen:

Chemische Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und den Materialien der Verpackung können die Freisetzung von Substanzen fördern.

3. Lagerbedingungen:

Faktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit oder Lagerzeit beeinflussen die Freisetzung von Extractables und die Migration von Leachables.

4. Herstellungsprozesse:

Prozessmaterialien wie Schläuche oder Filtrationsmembranen können ebenfalls Extractables freisetzen, die später als Leachables im Endprodukt auftreten.

Die Risiken durch Extractables und Leachables sind vielschichtig und betreffen sowohl die Arzneimittelsicherheit als auch regulatorische Anforderungen:

Gesundheitsrisiken für Patienten

• Toxizität: Einige Leachables können toxische Wirkungen hervorrufen, insbesondere bei empfindlichen Patientengruppen wie Kindern, Schwangeren oder chronisch Kranken.

• Allergische Reaktionen: Substanzen wie Latexbestandteile oder bestimmte Additive können allergische Reaktionen auslösen.

• Krebsrisiko: Einige Leachables, wie Nitrosamine oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAKs), haben potenziell krebserregende Eigenschaften.

Risiken für die Produktstabilität

• Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel: Leachables können chemisch mit dem Arzneimittel reagieren, wodurch dessen Wirksamkeit verringert oder Abbauprodukte gebildet werden.

• Partikelkontamination: Extractables können als Partikel in das Arzneimittel gelangen und die Qualität beeinträchtigen.

Regulatorische und rechtliche Risiken

• Regulatorische Anforderungen: Die Nichteinhaltung von Anforderungen zur Kontrolle von E&L kann zu Verzögerungen bei der Zulassung eines Produkts führen.

• Rückrufe: Die Identifizierung unerwünschter Leachables im Produkt kann zu Rückrufen und Imageschäden führen.

• Haftungsrisiken: Gesundheitsrisiken durch Leachables können rechtliche Konsequenzen und finanzielle Verluste nach sich ziehen.

Regulierungsbehörden wie die FDA (USA), die EMA (Europa) und die ICH (International Council for Harmonisation) haben spezifische Leitlinien für die Bewertung von Extractables und Leachables entwickelt.

Wichtige Anforderungen:

• Risikobewertung: Unternehmen müssen eine detaillierte Risikobewertung für alle Materialien durchführen, die mit dem Arzneimittel in Kontakt kommen.

• Analytische Studien: Testverfahren zur Identifikation und Quantifizierung von Extractables und Leachables sind vorgeschrieben.

• Validierung: Analysen müssen mit validierten Methoden durchgeführt werden, die zuverlässig und reproduzierbar sind.

• Langzeitstudien: Lagerungsstudien sind erforderlich, um potenzielle Leachables während der gesamten Haltbarkeitsdauer eines Produkts zu bewerten.

Die Minimierung von Extractables und Leachables ist entscheidend für die Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln. Pharmaunternehmen setzen auf verschiedene Strategien, um die Risiken zu reduzieren:

Materialauswahl und -prüfung

• Auswahl von Materialien, die speziell für pharmazeutische Anwendungen entwickelt wurden und eine geringe E&L-Freisetzung aufweisen.

• Durchführung von umfassenden Tests, um potenzielle Extractables in frühen Entwicklungsphasen zu identifizieren.

Herstellungsprozesse optimieren

• Verwendung von inertem Equipment und Prozessmaterialien, die keine unerwünschten Substanzen freisetzen.

• Regelmäßige Überprüfung und Reinigung von Produktionsanlagen.

Analytische Überwachung

• Implementierung moderner Analysemethoden wie HPLC, GC-MS oder LC-MS, um Extractables und Leachables zu identifizieren und zu quantifizieren.

• Durchführung von Simulationsstudien, um mögliche Szenarien der Leachable-Freisetzung zu bewerten.

Zusammenarbeit mit Lieferanten

• Enge Zusammenarbeit mit Verpackungs- und Materialherstellern, um die E&L-Eigenschaften der verwendeten Materialien besser zu verstehen.

Extractables und Leachables stellen eine signifikante Herausforderung für die pharmazeutische Industrie dar, da sie die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität von Arzneimitteln gefährden können. Eine umfassende Analyse, sorgfältige Materialauswahl und die Einhaltung regulatorischer Vorgaben sind entscheidend, um die Risiken zu minimieren. Durch den Einsatz moderner Analytik und innovativer Materialien können pharmazeutische Unternehmen das Vertrauen in ihre Produkte stärken und gleichzeitig den wachsenden Anforderungen von Regulierungsbehörden gerecht werden. Letztlich tragen sorgfältige E&L-Managementstrategien entscheidend dazu bei, die Gesundheit und Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.